אבטיפוס של מודלים בביולוגיה
נכתב ע"י Nimo שישי, 05 דצמבר 2008 17:35
הסלקציה גורמת לסביבה הטרוגנית וזה המצב הטבעי בעולם. בגבול בין שני אזורים יהיו תנאי סלקציה שונה עם הגירה למשך כל הזמן. במצב בלי הגירה כל עוד לאלל יש יתרון הוא ישתלט אבל אם במקום אחר יש לו נחיתות הוא נעלם. כשמקדם ההגירה (הערבוב) הולך ועולה אפשר לראות שמקדמי הסלקציה אומנם אותו דבר אבל אזור הגבול עם שני האללים הולך וגדל ומוצאים אלל בסביבה שאליה הוא לא מורגל בד"כ. מוצאים אללים גם בסביבה פחות מתאימה, אללים פחות מוצלחים. תחום הערבוב הולך וגדל וכשיש ערבוב מלא לגמרי כל הפטנטים בכל האזור מתחלפים החלפה מלאה עם הפטנטים באזור אחר. כך אנחנו רואים שהגנים מסביבה אחת מתחלפים עם גנים בסביבה אחרת. מתבטל כמעט לגמרי ההבדל החד מאוד עם הסביבה.
מחקר בתנאים כמט רגילים בשנות ה-50 באנגליה לעמידות נגד מתכות רעילות בקרקע:
המחקר נעשה על צמח עשבוני רב שנתי ובדקו את העמידות לנחושת של צמחים שגדלו במקומות שונים בצמח ונמצא שצמחים בוגרים בשטח המזוהם בנחושת כמעט כולם היו עמידים. מדובר בגן אחד עם כמה נגזרות אך המנגנון הפיסיולוגי לא בדיוק נחקר עד לסופו. כאשר בדקו את העמידות לנחושת לצמחים צעירים, נבטים, הייתה הרבה יותר נמוכה. מחוץ לכתם גם הייתה שכיחות די גבוהה של עמידות נגד נחושת למרות שלכאורה לא היה איזה גורם סלקטיבי שנתן לזה יתרון. כאשר בדקו את הנבטים שגדלו מחוץ לכתם שכיחות העמידות שלהם הייתה הרבה יותר גבוהה מהשכיחות בבוגרים. שכיחות העמידות גבוהה יותר המרכז הכתם מהשוליים והשכיחות בחוץ לעומת זאת הייתה נמוכה יותר. בנוגע לנבטים השכיכות גם כן הייתה שכיחות גדולה יותר במרכז ועם ההתרחקות היא פחתה. (נבטים פחות עמידים, הסלקציה שפועלת עליהם מהירה יותר מפעילות העמידות זאת אומרת שיכול להיות שיש הרבה פטנטים עמידים לנחושת אבל הם לא שורדים כי הם לא מגיעים לבגרות).
מדוע אין בכלל עמידות לנחושת מחוץ לכתם?
- ההנחה היא שכמעט כל תכונה שמקנה יתרון במצב מסוים בהסתברות די גדולה היא פחות מוצלחת בתנאים אחרים. ברמה מכניסטית אפשר להגיד שאותו אנזים עמיד נגד נחושת והסלקציה הייתה לטובתו, פחות מוצלח בתכונות אחרות שדרושות לחיוניות ובהיעדר יתרון של עמידות נגד נחושת יש נגדו סלקציה.
עד כמה העמידות לנחושת גורמת ליתרון בתנאים עם נחושת ועד כמה היא מהווה חיסרון בהיעדרה?
- בהיעדר נחושת יש חיסרון וסלקציה כנגד הגן של העמידות אבל מבחינה כמותית אי אפשר ממש להעריך מראש. יש רמזים לכך שהסלקציה מחוץ לכתם לא ממש חזקה כי נכנסים עוד ועוד פטנטים כאלה בכל זאת.
אם הכתם הוא קטן אז הסלקציה המקומית לא חזקה מספיק כדי להתגבר על ההגירה, ובמצב כזה שכיחות העמידות נגד הנחושת לא כל כך גבוה. היות ומדובר בשטח קטן הוא מחליף גנים עם סביבתו. הערבוב הרבה יותר גדול ולכן הסלקציה לא יכולה לשמר ריכוז גבוה של הגנים העמידים.
נאמר שיש שני בתי גידול שבכל אחד יש סלקציה כנגד אלל אחר. כשאין הגירה בכלל אמרנו שמשלט אלל אחר, המוצלח מבניהם. כשההגירה עולה קצת ברור שהיא מכניסה גנים מהכיוונים ההפוכים וזה מקטין את שכיחות האלל המוצלח יותר ומגדיל את השני, אבל אם הערבוב מספיק גדול או מלא אז אלל אחד ישתלט- האלל המוצלח ביותר בממוצע! ערבוב מספיק חזק מוחק את ההטרוגניות הסביבתית מבחינה גנטית ומשמר אלל אחד מוצלח יותר. אם האפקט יותר קטן זה לא כך, לכל אלל יש את ההזדמנות לתפוס סביבה שבה יש לו יתרון יחסי. סה"כ הדבר הזה תלוי בסקאלה המרחבית ובמידת המוביליות של הגנים. זה שונה באורגניזמים שונים.
מוטציות
מוטציות מטבען די נדירות ולא כל כך רואים אותן. השינויים של מוטציה לדור די קטנים אז הפרספקטיבה של הזמן שמסתכלים על מוטציה היא מינימום כמה אלפי דורות. קצב המוטציה מייצג את השגיאות בשכפול הדנ"א. אלה שגיאות מאוד נדירות כי יש מנגנונים משוכללים שבודקים שכל שלב בהכפלה הוא בסדר והכפלות שגויות נזרקות. יחד עם זאת, לא הייתה מתרחשת אבולוציה בלי שינויים, מוטציות. קצב האבולוציה היה מהיר יותר אם המנגנונים הבקרתיים האלה היו פחות מוצלחים ואחוז השגיאות היה עולה. בתנאים קבועים יש יתרון לא לשנות את הדנ"א. אם יש לדנ"א דיוק מקסימאלי והוא עם פיטנס גבוה לסביבה זה יתרון להקטין את קצב הריאקציה.
מוטציה: כל שינוי גנטי שעובר בתורשה יכול להיקרא מוטציה.
קצב המוטציה מאוד נמוך בשכפול דנ"א, פר גן מתקבל תחום די גדול אבל פר חלוקת דנ"א הסיכוי לשגיאה בחילוק של דנ"א גדל עם גודל המולקולה. במולקולה ארוכה יותר יש יותר סיכוי לטעויות. אם מתייחסים למוטציה פר דור מקבלים ערכים בערך דומים בין עיבוד שבבי ואם משווים את כולם לשיעור השגיאות פר נוקליאוטיד בשכפול דנ"א בין 10-9 ל- 10-10 שגיאות, וזה דיוק רב!
וירוסים של רנ"א- למשל וירוס השפעת. קצב המוטציה שלו מאוד גבוה ולכן כל פעם שיש מגפה של שפעת זה לא אותו וירוס. נשאלת השאלה אם הסלקציה פועלת בווירוס השפעת לקצב מוטציה כל כך גבוה. הרבה מהוירוסים פגומים ובכלל לא פועלים. בין דור לדור לא חייבת להיות סלקציה לקצב המוטציה. המנגנון לא יעיל ולא מדויק.
חשוב לזכור שאנו מתייחסים לאפקט של המוטציה על ההצלחה של הגן. השכפול של הדנ"א לא "יודע" למה הוא מתפקד, מה הפונקציה, חלק גדול מהדנ"א שנושא אינפורמציה תהליך השכפול שלו לא מזהה מה הוא משכפל. הכל משתכפל וזה לא משנה מה התפקוד של הקטע עליו הוא עובד. מנגנון השכפול מדייק פחות או יותר בכל התחום, באופן יותר ספציפי שיש שני גנים שכנים על הכרומוזום בעלי שני תפקידים שונים, קצב המוטציה שלהם לא תלוי בתכונות שלהם. רוב התכונות מפוזרות באופן די אקראי בגנום. מספר קטן של תכונות יושב בריכוז מסודר. אם כל גן נמצא עם בקרה משלו זה לא משנה באיזה כרומוזום הוא יושב. למרות שכל גן וגן עם שיעור מוטציה די נמוך, בגלל שיש אלפי גנים בגנום אז אם מסתכלים על הגנום כולו מוטציות חדשות מופיעות בקצב די משמעותי. אם יש בערך 30 או 50 אלף גנים ובכל גן מוטציה בסדר גודל של 1 ל-104 אפשר להגיד שבכל דור ודור יש איפשהו מוטציה. אם יש 30 אלף גנים יש 3 מוטציות בממוצע בכל דור, באוכלוסיה. אצל מי ואיזה פטנט מתרחשת המוטציה זה עניין מקרי. נוצרים פטנטים עם צירופים שונים של מוטציות כי הן עצמן נדירות. אפקט הפנוטיפ שעליו פועלת המוטציה משתנה ואין בהכרח שינוי בגנוטיפ. יש מספר צירופים גנטיים שונים שיכולים לעיבוד שבבי את אותו פנוטיפ והחלפה של אלל אחד בשני לא תשנה בהרבה את התכונה. אם מדברים על מוטציות פגומות יש תופעה כללית. הרי לכאורה החלפה של בסיס בדנ"א יש סיכוי מסוים שזה יחזור חזרה. אם בודקים את קצב המוטציות שגורמות לפגם ואז בודקים את קצב המוטציה המתקנת מתברר שהקצב של מוטציה חזקה הרבה יותר קטן בסדר גודל של פי 5 לפי 100 קטן יותר. ההסבר ההסתברותי נובע מזה שיש מספר הרבה יותר גדול של צירופים בלתי פעילים מצירופים פעילים. חלק מהצירופים של גנים מסוימים לא פעילים. מוטציה שמעבירה גן מקבוצה אחת לשנייה. ההסתברות לעבור מקבוצה קטנה לקבוצה גדולה הרבה יותר גדול ממעבר מקבוצה גדולה לקטנה חזרה. זה מדד לחישוב של איזה חלק מהצירופים מתפקד ואיזה חלק לא.
למעשה אי אפשר למדוד את הדברים האלה, אי אפשר לדגום את כל המוטציות באוכלוסיה טבעית. הגידה היא דגימה. אוספים אוסף מוטציות בתקווה שזה מייצג ומעריכים מזה. זה בעייתי למצוא משהו מייצג אבל מה שמוצאים קודם כל זה שאחוז די ניכר של המוטציות הוא בעל השפעה מאוד קטנה על הפנוטיפ. חלק גדול מהמוטציות גורם לשינוי פנוטיפי קטן מאוד וגם לא ממש משפיע על הפיטנס. כשמוטציה מקלקלת או משפרת את הפיטנס צריך להשוות לגורם כלשהו, לגורם שהמוטציה החליפה. אם יש שיעור קבוע של מוטציות כל הזמן יש יתרון גדול למערכת שהיא לא תהיה גישה לפגמים. אי אפשר לבנות תיקון לכל גן וגן, מערכות של אבטיפוס עילאיים בנויות כך שהן מפצות על פגמים שונים בדרך זו או אחרת.
הפרופורציה של גנים בעלי השפעה קטנה לא מקרית, היא תלויה במידה רבה במידת האילוץ המולקולרי של אותו גן. אם על תוצר של הגן מופעל אילוץ מולקולרי גדול אז שינוי קטן יהיה בעל השפעה גדולה אבל אם יש תוצרים גנים שהאילוץ שלהם סבלני אז לתוצר של מוטציה לא תהיה השפעה רבה בתפקוד. קביעות של מבנים מולקולאריים באזורים שמורים למשל הם בעלי חשיבות רבה וכל שינוי ישפיע מאוד. מסתבר שמה שחלבון שומר באמת זה את צורת הקיפול שלו, המשנה התלת מימדי של החלבון מאוד חשוב לפונקציה ולאו דווקא הרכב חומצות האמינו שלו.
התופעה הטיפוסית בפיטנס של שמרים ווירוסים למשל, היא התפלגות של מידת ההשפעה על הפיטנס. או שיש השפעה רבה מאוד או שההשפעה מעטה ואפילו זניחה. החלוקה די ברורה לגנים שהפיטנס שלהם קרוב ל-0 וגנים שהפיטנס שלהם לא שונה כל כך מהקיים. יש חלק נוסף של גנים שנפגעו חלקית.
מודל פישר:
פישר העלה את השאלה- מה הסיכוי שמוטציה תהיה מוצלחת? הוא אמציא מודל שלפיו סביר להניח שיש נקודה שהיא הצירוף המוצלח ביותר של האללים. סביב אותה נקודה יש קווים שווי פיטנס. ברור לפי זה שאם האבטיפוס נמצאת כבר בנקודה הזאת אז אין מוטציה שיכולה להיות מוצלחת יותר. אם באבטיפוס שולט האלל המוצלח ביותר כל מוטציה שתגרום לשינוי תביא לירידה בפיטנס. האבטיפוס קיימת במקום מסוים ומיקומה במרחב יכול להיות לא רק באותה נקודה, כל אבטיפוס מאופיינת אחרת. את המוטציה מבטאים ע"י וקטור. אם האבטיפוס נמצאת בנקודת ההתחלה שלה מוטציה מוצלחת משפרת את הפיטנס וזה נמדד לפי החלק הקרוב יותר לנקודה המוצלחת. את השינוי במוטציה אפשר להגדיר כיחס השטחים בין החלקים. אם השינוי מאוד קטן הווקטור כמעט משיק והסיכוי לצאת או להיכנס לאזור הנקודה המוצלחת עולה. המסקנה- אם השינוי בפנוטיפ, בתכונה, שגורמת מוטציה הוא ממש קטן ההסתברות לזה שמוטציה תעלה או תוריד את הפיטנס שואפת לחצי. כיווניות המוטציות פחות או יותר שווה לכל הכיוונים אבל גודל המוטציה שאבטיפוס יכולה לעיבוד שבבי יכול להשתנות (עיגולים כחולים בציור). אם יש רק מוטציות גדולות (כמו העיגול הירוק בציור) ברור שהמוטציה לא יכולה להגיע לאופטימום כי המרחק כבר מעבר לנקודה הזאת. אם ניקח אבטיפוס שיותר קרובה לאופטימום אז מוטציות שגם לא כל כך גדולות לא יכולות לפשר כי זה ידלג. מוטציות עוד יותר גדולות לעולם לא ישפרו כלום כי זה יחרוג מהנקודה בהרבה. כלומר- ככל שמוטציה קטנה יותר הפרופורציה בין מוטציות מוצלחות למוטציות גרועות שואפת לשוויון. ההסתברות לשפר או לקלקל הוא חצי. ואם המוטציה מאוד גדולה הסיכוי לשפר הוא 0. כל מערכת המורכבת מאינטראקציה של הרבה גומרים ומשנים משהו קטן הסיכוי לקלקל די גדול. הסיכוי של מוטציה לשפר הולך ופוחת ככל שהאבטיפוס כבר יותר קרובה לאופטימום. אם אבטיפוס כבר באופטימום אין כלום שישפר אותה. הסיכוי לשפר או לקלקל לא בתכונה המולקולרית של הגן אלא בהיסטוריה של האבטיפוס. אבטיפוס שנחשפה לתנאי סביבה מאוד שונים די סביר שהיא לא באופטימום שלה ולכן יש סיכוי גדול שהמוטציות ישפרו. לעומת זאת אבטיפוס שחווה עשרות אלפי שנים תנאים קבועים הסיכוי לשפר במוטציה את המצב די קטן. המודל הזה תקף לכל תכונה ותכונה. אם יש תכונות עם מעגל די קבוע הסיכוי לשפר קטן ותכונות עם שינויים גדולים יוכלו להשתפר בעקבות מוטציה. זה לא סתם שמרנות סטטיסטית. אותן תכונות שנשמרו בדורות הקודמים קרובות לאופטימום שלהן. ככל שמספר הממדים המשפיעים על תכונה יותר גדול אותו עיקרון פועל אבל התחום שבו אפשר לשפר הוא חלק יותר קטן מהנפח הכולל ולכן תכונה שמושפעת מהרבה גורמים הסיכוי למצוא בא מוטציה מוצלחת קטן יותר.
