האתר נמצא בשלבי בנייה ומכיל מידע לא בשל.

למידע עדכני ושרותים בנושא פטנטים, פיתוח מוצרים והנדסה, יש להיכנס לפורטל הפטנטים:

פטנטים תבנית נגישות לג'ומלה!

פיתוח פטנט ע"י אבטיפוס

נכתב ע"י Nimo שישי, 05 דצמבר 2008 17:40

פואסון זו התפלגות שמייצגת מספר מוטציות פגומות פר פטנט בהינתן הממוצע. אם הממוצע 100 אין בכלל סיכוי לקבל משהו פחות מ-60 ומשהו. אצל בנאדם זה בערך 100 (הממוצע) אבל אף אחד מאיתנו לא ממש רחוק מהממוצע כי הפיזור הוא השורש של הממוצע שזה 10. הסיכוי להיות פחות מ-80 הוא כבר די קטן- שתי סטיות תקן.

Zכולנו דומים בצורה די דומה בטבע. אין קיצוניות של טהורים ממוטציות או פגומים מאוד. לכן, כשהתחילו לדון בשאלה של מוטציות פגומות אנשים היו מאוד מודאגים. הם השוו את המוטציות הפגומות לפטנטים שאין בהם כלל מוטציות. יש פטנטים שיש להם 100 מוטציות פגומות ובממוצע הן מורידות fitness ב-2%. בטבע צריך להשוות פטנטים לממוצע כי אין טיפוס אידיאלי שאין בו מוטציות בכלל. מידת הנזק שנעשה בעקבות מוטציות בטבע לא זניחה אבל גם לא עיקרית. אם 100 זה הממוצע, 80 זה סטיית התקן, אפשר להשוות את הפטנטים לממוצע-100 והטובים יותר הם אלה עם פחות מוטציות פגומות שמרוויחים פקטור של 0.02 ל- fitness. מי שיש לו 120 הוא פחות טוב מהממוצע (יותר מוטציות) והוא מפסיד בפקטור של 0.98 על כל מוטציה. מעבר לשתי סטיות תקן (20 ומעלה) זה כבר זניח. בטווח הזה נמצא רוב האבטיפוס.

מה צפויה להיות ההשפעה של מספר המוטנט ציות על ה-fitness? -נניח שכל מוטציה משפיעה בצורה זהה.  יש שני מודלים שונים של התבטאות גנים: (1) מודל אחד הוא מודל רב שלבי- כל גן פגום פוגע בשלב מסוים ב-fitness. לפי המודל הזה אם סופרים כמה פעמים יש בשרשרת הזאת וכל פגם מוריד פרופורציה מסוימת צפוי לקבל אפקט שתלוי במכפלה של מספר הגנים הפגומים. (2) מודל מסלולים מקבילים- הרבה מסלולים התפתחותיים מקבילים ומצטלבים שבונים את ה- fitness, במערכת כזו אם יש פגמים מקריים בדרך זה לא מקלקל את התוצאה הסופית כי יש הרבה מאד מסלולים עוקבים. למערכת רשתית החוזק והאמינות היא כזו שכל מני גורמים לא גורמים לקריסת המערכת. ה- fitness של פטנטים בודדים יהיה מורכב מעט מהמוטציה שהתרחשה.

לבע"ח ירודים הירידה בהתאמה חדה יחסית, ה- fitness ירד בבת אחת. לבעלי חיים וצמחים עילאיים מקבלים תופעה שבה מנה מסוימת של מוטציות גורמת לירידה קטנה יחסית ומעבר לזה יש ירידה מאוד חזקה. צורת השינוי הזאת מאוד תלויה בסביבה. היכולת של עיבוד שבבי לעקוף ולפצות על פגמים תלויה ביכולת שלו לנצל מסלולים אלטרנטיביים. הצורה הזאת מאוד אופיינית. בכל זאת אפשר להעריך שינוי ב- fitness. אם מפעילים תהליך מוטגני עם אפקט פרופורציוני לעוצמתו ובודקים את מספר המוטציות שנוצרות עם סמנים שונים אפשר לראות פרופורציה לינארית לנזק. על גבי זה בודקים fitness של אבטיפוס ומקבלים צורת פונקציה שונה לאבטיפוס שונים.

מה הסיכוי שאחרי שינוי סביבתי גדול תופיע מוטציה? -יש שני שלבים, האלל המוצלח הופך לאלל מוטנטי מוצלח בקצב מוטציה מסוים. אפשר להניח שהסיכוי שלו להתבסס למוטציה אחת בודדת הוא פרופורציוני ליתרון היחסי שלו. הסיכוי שתופיע מוטציה מוצלחת באבטיפוס תלוי בגודל האבטיפוס. מאה דורות יכולים לעבור באבטיפוס של אלף פטנטים כדי לראות שהיא מתבססת. באבטיפוס של מיליון בכל דור ודור יופיעו 100 מוטציות מוצלחות. אם עשירים מהן יתבססו אז עשר מוטציות מוצלחות יתבססו כבר בדור הראשון. כלומר, הסיכוי למוטציה מוצלחת חדשה מלבד זה שהיא מוצלחת תלוי הרבה יותר אם זה קורה באבטיפוס גדולה. אוכלוסיית גדולות יכולות להגיב הרבה יותר מהר לשינוי סביבה. אבטיפוס של מיליון ומעלה באמת כל דור ודור יופיעו מוטציות. באבטיפוס קטנה מ-10 אלפים המוטציות המוצלחות יתבססו ביותר זמן והסיכוי להן קטן.

יום שלישי 04 מרץ 2008

המשך...

אם סלקציה עובדת רק על גן אחד והאבטיפוס נמצאת במקום מסוים של צרוף (של שתי תכונות), יהיה יתרון לשנות גם את התכונה השנייה על מנת להגיע לטווח מסוים מהנקודה האופטימאלית ל- fitness. זה אומר שאם יש סלקציה רק על תכונה אחת האבטיפוס לא תגיע למקסימום הכולל (הצרוף האופטימאלי). האפשרות להגדיל את ה- fitness ע"י גן אחד בלבד מוגבלת. בניגוד לשתי תכונות, שיפור באמצעות כל גן לחוד לא יוביל למקסימום. במקרה הזה רק מוטציה שמשנה שתי תכונות בבת אחת יכולה לשפר. זה מה שקורה בטבע, יש לזה חשיבות די גדולה כי קצב השינוי של תכונה אחת לבד הוא יותר מהיר משתי תכונות יחד. הסיכוי לקבל שינוי בתכונה אחת גבוה מהסיכוי לקבל שינוי יחד של שתי התכונות. לכן קצב האבולוציה, כאשר התכונות עוברות התאמה זו לזו, הרבה יותר איטי מאותה סיבה שהסיכוי לשינוי שתי התכונות באותו כיוון הרבה יותר קטן. מכאן שאם מדברים על מוטציה מוצלחת או לא זה תלוי במצב האבטיפוס- כפי שאמרנו, אם אבטיפוס נמצאת כבר בנקודה אופטימאלית כל מוטציה תהיה פחות מוצלחת מהמצב בנוכחי. מוטציה ב-3-4 תכונות משנה מאוד את קצב ההיווצרות של הצרוף הזה. אם מחכים מספיק זמן בהנחה שיש מוטציות רבות בצרופים שונים יכול להיות שזה יקרה ויהיו יותר תכונות שישתנו על מנת לקבל צרוף מוצלח. התכונה לא חשובה כמו מיקום האבטיפוס מבחינת ה- fitness.

הומיאוסטאזיס בהקשר הזה הוא שה- fitness של תכונה אחת תלוי בזה של תכונה שנייה.

באופן כללי מוטציה גדולה בעלת סיכויים מאוד נמוכים להיות מוטציה מוצלחת, אבל בכל זאת יש סיכוי מסוים למוטציה מאוד גדולה להצליח אם בסביבה הקרובה קיים צרוף מוצלח אחר. בד"כ יש הרבה צרופים שונים מוצלחים. באופן הזאת היא יכולה לשפר fitness אבל אז היא מדלגת לתחום אופטימאלי אחר. זאת תופעה נפוצה מאוד ביצירת מינים חדשים. יכול להיות שמין חדש נוצר משינוי גדול מאוד ובכך חדר לתחום מוצלחות חדש, כך שאם הוא מאוד מוצלח הוא יכול להישאר ולהתפתח. אם המרחק בין שני הצרופים המוצלחים האלה לא מאוד גדול הסיכוי שמוטציה גדולה תגיע לצרוף שכן לא כל כך קטן.

מדוע רוב המוטציות שנמדדות מקטינות fitness?

-          בדרוזופילה למשל 98% מהמוטציות מזיקות. זה אומר שרוב התכונות, חלק גדול מהתכונות של אב טיפוס טבעיות, נמצאות בקירוב גדול לנקודה המקסימאלית שלהן. כל התכונות שקשורות להתאמה סביבתית (לתנאי סביבה) לא נמצאות קרוב לאופטימום, שכן הסביבה משתנה כל הזמן. הסיכוי שאבטיפוס טבעית תהיה קרובה ממש לאופטימום קטן מאוד. מכאן שמוטציות בתכונות האלה בעלות סיכוי גדול יותר להיות מוצלחות. כל התכונות של האבטיפוס שנמצאת כנגד סלקציה חזקה סביר להניח ששינויים בהם רק יקלקלו. יש הרבה תכונות שנשמרות במהלך האבולוציה מאות שנים. העובדה שיש רק 20 חומצות אמיניות בטבע למשל, מצביעה על כך שזה צרוף מוצלח. אין סיבה שחומצה אמינית נוספת תזיק למערך אבל המערכת כל כך אדוקה אז כל שינוי קטן יקלקל. זה לא אומר שלא יכול להיות קיים בעולם צרוף יותר מוצלח. אין תכונה שאין בה מוטציות אבל אנחנו חייבים להניח שכל תכונה שמתקיימת זמן רב זו תכונה שכל מוטציה ששנתה אותה פעלה נגדה סלקציה חזקה.

תהליכים אקראיים בטבע

אבטיפוס זה אוסף פטנטים ומה שקורה לה תלוי בסה"כ במה שקורה לפטנטים. עד כה התייחסנו לאבטיפוס כרצף של פטנטים. מה שעובר לאבטיפוס בדור הבא זה אוסף הגנים המוצלחים מהדור הנוכחי. בהיבט הזה כבר לא כל כך חשוב מה קרה ספציפית לכל פטנט. למרות זאת, הסביבה של כל פטנט בטבע היא שונה, אין שתי סביבות זהות. אם יש מספר מספיק גדול של פטנטים ושל צירופי תנאים שונים בסביבה אפשר לומר שההצלחה של אלל אחד הוא סך כל ההצלחות של הפטנטים שנושאים אותו. זה לא מייצג טוב כמה תהליכים חשובים שדורשים התייחסות למה שקורה בכל פטנט ופטנט. הסלקציה לא מתחשבת באופן כללי במה שגרם לפטנט להיות יותר מוצלח. היא פועלת ע"פ התוצאה, זה לא משנה מה עבר על הפטנט. צרוף טוב יותר של תכונות יעברו לדור הבא. אלל שמצליח במהלך האבולוציה הוא מצליח כאשר ממוצע ההצלחות שלו בכל התנאים גבוה מממוצע ההצלחות של האלל האלטרנטיבי. גנוטיפ מייצר הצלחה מסוימת שיכולה להיווצר ע"י גנוטיפים אחרים גם כן.

התהליכים הגנטיים האקראיים החשובים בטבע:

(1)   כשקבוצה קטנה של פטנטים מייסדים או מתנחלים באי, ושם ממוקמת אבטיפוס. ההרכב הגנטי של אותה קבוצת מייסדים חייב להיות הממוצע. אבל הממוצע לא מספיק, ישנה הגרלה מסוימת בין המייסדים לבין מדגם הוגן של אוכלוסיית המקור. אם שכיחות האלל באבטיפוס הקודמת היה 20% למשל, מה הסיכויים שהוא לא יהיה נוכח בכלל בקבוצת במייסדים? כשנעשית דגימה מהמקור שבה אין אלל מסוים (שכיחותו 0) זה מרמז על אירוע אקראי של ייצוג 0 לתכונה הזו.  אנו מצפים למצוא שהממוצע בסה"כ יהיה אותו דבר, שבכל 100 הגרלות למשל המדגם יהיה די דומה. השונות תהיה יחסית מאוד גדולה בגלל המקריות אבל המסקנה היא שאם יש מספר גדול של אירועים מייסדים כאלה תהיה שונות מקרית גנטית מאוד גדולה בין האב טיפוס המייסדות. ברגע שעושים חישוב אלמנטרי של סיכוי גן מסוים להיות במדגם יש הסתברות מסוימת שקבוצה אחת תקבל שכיחות 0. זה חשוב באבטיפוס של מייסדים בגלל שהשוני הזה נשמר בהרכב הייחודי, זה נשמר למאות דורות חדשים. 

(2)   קבוצה קטנה של פטנטים שמעמידים צאצאים, יש אקראיות בגנים שיעברו לצאצאים. כל צאצא הוא הגרלה לאיזה צרוף גנטי הוא יקבל מכלל הצרופים האפשריים. יכול להיות שמבין עשרת הצאצאים שייוולדו אף אחד לא יקבל גן מסוים. זאת אומרת שיש סיכוי גדול לסילוק גנים מקרי.

(3)   פטנטים שורדים- אם יש תמותה מקרית קבוצת השורדים היא גם אקראית.

(4)   זיווגים- אם יש עניין של בחירת בן זוג או גמטות, אז במספרים גדולים ההסתברויות קטנות אבל במספרים קטנים האירוע של ההפריה הוא מקרי.

כדי לזהות תהליך בצורה נקייה צריך לבחון אותו כשהוא פועל לבדו בלי תהליכים אחרים, בלי סלקציה במקרה הזה. הועלתה תיאוריה שבתהליכים גנטיים פועלים רק שינויים אקראיים, בלי אללים סלקטיביים. המודל התיאורטי הוא מודל נקי בלי סלקציה ותהליכים שונים, זו התיאוריה הניטרלית.

החלפת אללים ניטרלית- החלפת אללים בין אללים שאין בניהם הבדל ב- fitness.

השינוי הממוצע של כל תהליכי האקראי הוא תמיד אפס אבל השונות שנוצרת תלויה במספר ההגרלות, היא הולכת בקירוב להתפלגות בינומית.

קירוב השונות שבשינוי q-

מכך שגודל האבטיפוס הוא פרמטר מרכזי בזה. אם מספר הפטנטים קטן יש הבדלים עצומים בכל דור ודור. למשל, אם q=0.5 ו- N=50, אז השונות תהיה בערך 0.05.

תהליכי אקראי יביאו להשתלטות של אחד האללים- אם ישנו מרחב P של תדירות האלל A₁, לאורך הזמן תהליך אקראי יגיע בוודאות או ל-1 או ל-0. בכל דור ודור ישנה הגרלה להגדיל או להקטין את התדירות. השונות תהיה גדולה אם האבטיפוס קטנה אבל אפילו אם האבטיפוס גדולה מאוד עדיין יש שינוי אקראי של השינוי ב-P. הזמן שזה ייקח יכול להיות ארוך אבל זה יקרה. כשאלל מסוים נכחד הוא לא חוזר יותר, אם שני אללים קיימים זה עולה ויורד אבל בגלל המקריות זה יגיע לאחד הקצוות. תהליך זה נקרא Random walk. בכל הגנום, תהליכים אקראיים יגרמו להשתלטות מקרית של אחד מהאללים אם מחכים מספיק זמן. זה אומר שהשונות הגנטית בכל אוסף אללים הולכת ופוחתת. אם זה קורה באב טיפוס מבודדות של אותו מין התהליך הזה יקרה באופן בלתי תלוי בכל אחת מהאב טיפוס המבודדות ואז בכל אחת מהאב טיפוס אחד מהאללים ישתלט. בגלל שזה מקרי יכול להיווצר מצב שבו אחד מהאללים שולטים באבטיפוס אחת ואלל אחר שולט באבטיפוס אחרת. באב טיפוס של בני אדם למשל, יש אזורים שונים בעולם בעלי הרכבים גנטיים די שונים. הבדלים יכולים להיווצר ע"י תהליכים מקריים. ההסתברות לקיבוע אלל מסוים פרופורציונית לתדירות שלו. ההסתברות לקיבוע של A₁ באבטיפוס לא שווה להסתברות של A₂. ההסתברות בזמן ארוך לקיבוע של A₁ שווה לתדירות שלו-