האתר נמצא בשלבי בנייה ומכיל מידע לא בשל.

למידע עדכני ושרותים בנושא פטנטים, פיתוח מוצרים והנדסה, יש להיכנס לפורטל הפטנטים:

פטנטים תבנית נגישות לג'ומלה!

מידול פטנטים ואב טיפוס

נכתב ע"י Nimo שישי, 05 דצמבר 2008 17:41

ההסתברות להגיע לאחד הקצוות היא המכפלה של כל ההסתברויות להגיע מנקודת ההתחלה של השכיחויות לכל שלב ביניים עד לאותו קצה.

השונות הניטרלית בכל אבטיפוס פוחתת באופן אקראי במשך הזמן עד שהיא נעלמת לגמרי לאחר מספר גדול מספיק של דורות. לעומת זאת, שונות ניטרלית בין מספר גדול של אב טיפוס קטנות הולכת וגדלה באופן אקראי עד שהיא מגיעה למקסימום כאשר התדירויות בכל האב טיפוס מגיעות לקיבוע של אחד האללים. ההסתברות להכחדה היא בהינתן מצב נתון והלאה לא בהתאם למה שהיה בעבר.

מספר הדורות הממוצע עד שאלל משתלט פרופורציוני לגודל האבטיפוס, בערך 4 פעמים גודלה, עם שונות מאוד גדולה (בהתאם לתדירויות ההתחלתיות)- קיבוע או הכחדה של אחד מהאללים הוא תהליך מהיר באב טיפוס קטנות יחסית מ-20 ומשך דור קצר. בפועל, אם בודקים בטבע את המידה שבלוקוס אחד יש שני אללים יחד זו אינדיקציה לאפשרות שיש שני אללים ניטרליים- לא שונים, ומתקיימים באופן אקראי. נמצא שיש אחוז גבוה מאוד של גנים שיש בהם שונות ניטרלית כזאת אבל היא לא מגיעה לערכים גבוהים כצפוי. אפשר להסביר את זה בשתי דרכים-

(1) רוב האב טיפוס הגדולות עברו באיזשהו שלב היסטורי מאבטיפוס קטנה שבה הייתה הכחדה הרבה יותר מהירה. כאמור, הזמן להכחדות האלה או לביטוי שלהן זה תהליך מאוד ארוך. אם לפני 10 אלף דורות הייתה הכחדה באבטיפוס קטנה הגנים האלה לא יחזרו היום אלא אם כן הייתה מוטציה שגם היא תהליך מאוד איטי. זאת אומרת שאב טיפוס טבעיות גדולות עברו איזשהו צוואר בקבוק.

(2) בין רוב האללים הנחשבים ניטרליים ישנן הבדלים סלקטיביים קטנים ומשתנים וכמעט בלתי מדידים, המגדילים את ההסתברות ומקטינים את הזמן הממוצע שלהם לקיבוע או להכחדה, וכתוצאה מקטינים את השונות הממוצעת. 

אחד הגורמים החשובים לתהליכי אקראי בשונויות גנים הוא הקרבה של גנים בכרומוזום. כשהשכיחות של גן מסוים עולה הוא גורר איתו את כל הגנים הסמוכים אליו- סלקציה נלווית linkage selection. כל אותם גנים עולים איתו. אם האירוע הזה הוא ייחודי ברור שהוא גורר את כל הגנים איתו אבל אותם גנים במקרה לידו. זאת אומרת, שאלל מוצלח נמצא באבטיפוס ותדירותו עולה הוא גורר איתו במקרה את מי שהיה סמוך אליו. אם התהליך מתרחש במספר קטן של פטנטים יש שונות גדולה יחסית.

להוסיף שקף 21:

דוגמא לשינוי גנטי ניטרלי בגן אחד משני אללים, מספר פטנטים 10 ותדירות התחלתית 5, ב-6 הגרלות בלתי תלויות. כולם התחילו בחצי, כל דור הוגרל מחדש באופן ניטרלי. אפשר לראות את הצורה ובסופו של דבר מגיעים או ל-0 או ל-1. אי אפשר לנבא את זה, אבל כן אפשר לראות שמי שהגיע לערכים גבוהים ההסתברות שלו לעלות יותר למעלה גבוהה.

שקף 24- התדירות ההתחלתית היא הייתה 0.1, רוב ההדגמות ירדו למטה מלבד אחד.

שקף 25- 200 פטנטים שיש לכולם סיכוי להגיע ל-0, חלק מהאב טיפוס עלו באופן לגמרי מקרי.

אם עושים חישוב למשקל היחסי של הסלקציה בהשוואה לאקראיות אפשר להגיד מתי אפשר או מותר להתעלם מהסלקציה ולהשתמש במודל הניטרלי. אם מקדם הסלקציה קטן משמעותית מ- 1/4N אפשר להתעלם מהסלקציה (קטן משמעותית בסדר גודל של 10). אם מקדם הסלקציה גדול מזה משמעותית אז מרכיב הסלקציה שולט ואפשר להתעלם מניטרליות. 1% סלקציה הוא כמעט זניח. התנאים הסלקטיביים זניחים, אין ניטרליות גמורה. אם ההבדלים הסלקטיביים מספיק קטנים אז הם זניחים לשימוש במודל הניטרלי.

יום שני 10 מרץ 2008

תהליכים גנטיים אקראיים הם תהליכים שמתרחשים כמו בהגרלה אבל עדיין יש להם חשיבות רבה.

סיכויי ההכחדה בדורות הראשונים לאחר הופעה של מוטציות ניטרליות או של מוטציות מוצלחות נדירות, יותר גדולים כאשר השונות בכל דור של מספר צאצאים של כל פטנט יותר גדולה באותה הצלחה ממוצעת. הממוצע יכול להיות אותו דבר אבל אם השונות גדלה ההסתברות היא גדולה. ככל שהסתברות ההכחדה בדור הראשון גדולה יותר אז ההסתברות שלא ישרדו גדולה יותר. אם משווים שני אללים מוטנטים בעלי אותו ממוצע של הצלחה, אז אותו מוטנט עם הסתברות הכחדה בדור הראשון יותר גדולה הוא ייכחד בהסתברות הרבה יותר גדולה מאשר המוטנט השני עם הסתברות הכחדה נמוכה יותר.

לדוגמא- אם הממוצע למספר עותקים המועבר הוא 2, וההתפלגות להביא 0 צאצאים או 4 צאצאים היא 1/2 לשניהם, ההסתברות להכחדה הרבה יותר קטנה מאשר בהתפלגות של 0.9 ל-0 צאצאים ו-0.1 לארבעה צאצאים.

Zהמסקנה היא שהדור הראשון הוא שקובע את ההצלחה אם מדובר באבטיפוס קטנה.

הסיכויים לייסד אבטיפוס תלויים קודם כל בזה שהוא לא ייכחד בדור הראשון.

אם מדברים על תהליכים אקראיים לגמרי אז מספר הצירופים מוגרל בדור הבא והגרלה בקירוב טוב יוצאת בערך לפי התפלגות בינומית. תצפיות בטבע לא תואמות את המודל הניטרלי, יש פחות הטרוזיגוטיות ממה שצפוי.

מה צפוי בטבע מבחינת תכונות המוטנטים בהשפעה של סלקציה?

מוטציה ניטרלית זו מוטציה שפועלת באותו כיוון הקו לשוויון ה-fitness.

התופעה של ניטרליות, של עוצמת הסלקציה, היא לא בלתי תלויה במצב הראשוני של האבטיפוס. אבטיפוס שקרובה לאופטימום שלה תהיה עם סיכויים קטנים מאוד להיווצרות מוטציה ניטרלית.

אחד הדברים שתמך ברעיון שיש שינוי ניטרלי באבולוציה היה הנתונים באבולוציה המולקולרית. חלק גדול מהחלפה ושינויים מולקולריים שהתרחשו במהלך האבולוציה הם ניטרליים, קרו במידה שווה בין כל האבטיפוס. אם בודקים במולקולה אחרת באיזה חלק במולקולה הייתה החלפה יותר מהירה ובאיזה איטי, האזור הבלתי פעיל קצב ההחלפה שלו הוא פי 6 יותר קטן מהאזור הפעיל. אם באמת משווים מקטעים שונים של דנ"א מבחינת קצב ההחלפה שלהם מגלים שאותם קטעים שלא מתפקדים ולא מזהים להם תפקוד ברור קצב ההחלפה שלהם גבוה ודי קבוע. תאים שלא השתנו הם תאים שקצב ההחלפה שלהם קבוע, זאת לעומת תאים משתנים שלהם אפשר לראות יותר השפעות.

בהינתן לתהליכי אקראי בלבד ללא סלקציה, הגרלות חוזרות בכל דור ודור, אחד מהאללים יעלם והשני ישתלט. בסופו של דבר מגיעים לקצה ואי אפשר לחזור יותר. בנוסף, ההסתברות איזה אלל ישלוט שווה לתדירות שלו. זה מה שקורה בתוך כל אבטיפוס אבל באוסף גדול של אב טיפוס כל אחת מגרילה באופן אקראי את השינוי הגנטי, בחלק מהאב טיפוס יעלם אלל מסוים בעוד שבחלק אחר יעלם אלל אחר.

העלו שני הסברים להבדלים בין המודל התיאורטי לבין הממצאים בטבע-

1. רוב האב טיפוס הגדולות בהווה עברו באיזה שהוא זמן בעבר הרחוק מצבים של צוואר בקבוק של מספרים הרבה יותר קטנים, שגרמו להכחדה זמנית יותר מהירה של חלק מהאללים הניטרליים.
2. בין רוב האללים שנחשבים כניטראליים ישנם הבדלים סלקטיביים קטנים ומשתנים וכמעט בלתי מדידים המגדילים את ההסתברות ומקטינים את הזמן הממוצע שלהם לקיבוע או להכחדה ומקטנים לכן את השונות הממוצעת
3. Nearly Natural Mutation, מוטציות שהן לא לגמרי ניטרליות אלא כמעט.

אפשר להסביר את הנתונים של אב טיפוס טבעיות בכך שמרחיבים את כל התופעה ל-nearly natural. הבעיה היא שכל מקדמי הסלקציה בלתי מדידים כי ההבדלים מאוד קטנים אז קשה להוכיח את ההסבר הזה. למרות זאת אפשר לבדוק את ההנחות שמובילות אליו. אם יש סלקציה צפוי לראות הבדלים. אפשר לצפות לשינויים ניטרליים לגמרי אם זה בגנים ניטרליים לגמרי. במקטעים האלה ההתנהגות באמת מתאימה למודל הניטרלי, שבאמת אין סלקציה. אם גן מסוים מוצלח משתנה באופן מוצלח זה גורר קטע של דנ"א שצמוד אליו. מספר האירועים חשוב, אם מדובר במוטציה אחת מוצלחת גנים אחרים יגררו אחרי האלל אפילו בניגוד לסלקציה שלהם.

יחסי הגומלין בין תהליכי סלקציה לתהליכי אקראי:

אם מקדם הסלקציה קטן משמעותית מ- 1/4N אפשר התעלם מהסלקציה אבל אם הוא גדול מזה משמעותית המשקל היחסי של מרכיב הסלקציה הוא זה ששולט. כלומר, רעיון הניטרליות תקף במצב שבו מקדם הסלקציה קטן מספיק במידה כזו שאפשר להתעלם ממנה.

כשמופיע מוטנט חדש בתדירות 1/2N, אם הוא ניטרלי לגמרי התדירות ההתחלתית שלו היא בדיוק ההסתברות שלו להתקבע באבטיפוס. זאת אומרת שקצב הקיבוע לטווח ארוך בסלקציה נקייה לגמרי שווה למכפלה של ההסתברות לקיבוע של כל מוטציה אחת בקצב המוטציה הניטרלית. זאת אומרת-

אחוז המוטציות שמקלקל גדול יותר ככל שיש פעילות מולקולרית חזקה יותר. חלבון מאוד חיוני שחלות בו מוטציות, כולן יפחיתו את ה-fitness שלו. זאת אומרת שמידת המוטציות הניטרליות של מולקולה תלויה בתכונות של המולקולה עצמה!

יום שלישי 11 מרץ 2008

מוטציות- המשך.

הרבה מאוד מהגנים הפגומים לא מתבטאים במנה אחת אבל כן מתבטאים בשתי מנות. בחלקים רמים מהגנים יש קיבוע הומוזיגוטי. האפקט לא תמיד חמור אם הגנים דרושים בשתי מנות אבל שהם הופכים להיות הומוזיגוטים הגנים האלה יגרמו להופעה של הרבה פטנטים פגומים. בכ-10 אלף גנים יש סיכוי מסוים שבחלק מהם יהיו מוטציות באופן מקרי. לכל פטנט יהיה צרוף שונה של גנים פגומים ובאבטיפוס גדולה זה לא יהיה מורגש אבל באבטיפוס קטנה, בתהליכי אקראי במשך מספר דורות,  תהיה אלימינציה של חלק מהגנים ולקיבוע של גנים אחרים. זה כמובן ייעשה באופן מקרי. אבטיפוס גדולה נושאת בתוכה מספר די גדול של גנים פגומים שלא כל כך מורגשים אבל אם הזיווגים לא אקראיים הסיכוי שגנים פגומים ייפגשו מאוד גדול. דבר זה גורם לכך שה-fitness של הצאצאים ירד באופן משמעותי. בכל אבטיפוס כזאת קיימים גנים פגומים אחרים. תופעת הפחתת ה-fitness בצאצאים מאוד כללית בגנום והיא מתרחשת בממוצע בכל האב טיפוס. זאת אומנם תופעה כללית אבל היא לא אחידה על פני אב טיפוס שונות. בכל אבטיפוס המהלך הזה יהיה שונה בהתאם להרכב הגנים של האבטיפוס ובהתאם לתהליכים האקראיים. בכל מקרה אפשר לראות שאחוז מסוים מהאבטיפוס מת.

הסלקציה פועלת נגד הומוזיגוטים נחותים, בכל דור ודור הם מסולקים. זאת אומרת שתוך מספר לא גדול של דורות כל אותם גנים שהיו חבויים קודם בצורה הטרוזיגוטי חשופים עכשיו לסלקציה. הגנים שגורמים לירידת ה-fitness מסולקים.

לאבטיפוס קטנה יש גם צורך להתמודד עם בעיות אקולוגיות על מנת לשרוד, וזה מתווסף לבעיה הגנטית.

אחרי שהאללים ההומוזיגוטים נדחקים, האבטיפוס מתחילה להתאושש. תוך כמה עשרות דורות כל הגנים הם הומוזיגוטים. אבטיפוס כזו שעברה הומוזיגוטיזציה חסרה פטנטים הטרוזיגוטים. בכל אבטיפוס כזו סולקו ההומוזיגוטים הפגומים אבל בין האב טיפוס השונות ישלטו הומוזיגוטים שונים כי הצרופים מלכתחילה היו שונים. האבטיפוס המקורית הייתה במידת הצלחה די קבועה. באותם תנאי סביבה האב טיפוס שנוצרו ע"י תהליכי אקראי והומוזיגוטיות מאוד שונות זו מזו. מבחינת האבולוציה, זו ההזדמנות האבולוציונית לזהות שינויים אבולוציוניים מוצלחים.

צרוף הומוזיגוטי מרבה את עצמו ללא שינוי. הדור הבא יהיה כמו הדור הקודם, אין שונות. לעומת זאת יש טענה שברגע שהיתרון ההטרוזיגוטי הלך לאיבוד חלק מההצלחה של האבטיפוס לעתיד הרחוק אבד גם כן.

מה המשקל היחסי של היתרון ההטרוזיגוטי לגבי ההצלחה של האבטיפוס?

 - אם עושים ממוצע של יתרון הטרוזיגוטי שהיה קיים בכל הגנום, אם מודדים אותו מקבלים הבדלים מאוד גדולים. יש כאלה שאומרים שהוא מאוד חשוב ואחרים אומרים שהוא פחות חשוב. מקובל להגיד שהתרומה של ההטרוזיגוטיות בגנום יכולה להיות בין 0-30% וזה תלוי ביתרון ההטרוזיגוטי שהיה באבטיפוס הטבעית. אם הוא תרם הרבה ואז ייעלם תהיה ירידה די גדולה ב-fitness. היתרון ההטרוזיגוטי גם תלוי בסביבה.

איך אפשר להבדיל בטבע בין סלקציה לתהליכי אקראי?

- אם מוצאים שינויים גנטיים שהם בקורלציה לתנאי סביבה אפשר להניח שמדובר בסלקציה כי התהליכים האקראיים לא מתחשבים בגורמים האלה. הבדל גנטי בין דור חורף לדור קיץ למשל,מיד יצביע על תהליכי סלקציה. אם מגלים יתרון הטרוזיגוטי אותו דבר, פועלים תהליכי אקראי.

ביטוי גנוטיפים

לאב טיפוס יש אפיון גנטי, כל אבטיפוס היא אוסף של גנוטיפים. אותו אוסף מתבטא או מייצר את אוסף הפנוטיפים. הפנוטיפים אלה התכונות שנראות לעין. אותה התבטאות מושפעת מהסביבה. הסלקציה פועלת כאשר לפנוטיפים האלה יש תכונה של fitness להעמדת צאצאים בדור הבא. ההבדלים ביכולת להעמיד צאצאים בדור הבא היא הסלקציה. כתוצאה יש שינויים בהרכב הגנוטיפי בדור הבא.

המודל הראשוני של חריטה של אב טיפוס מתייחס בעצם למספר קטן מאוד של גנוטיפים ופנוטיפים (שלושה ושלושה). נוח היה לחשוב שכל גנוטיפ מבטא תכונה, כלומר יש לכל אחד פנוטיפ מסוים. כבר שדיברנו על אבולוציה מולקולרית אנו מזהים אוסף גנוטיפים, כל פעם שהתרחשה מוטציה או שינוי התקבל גנוטיפ אחר.

מספר הגנוטיפים הקיימים היום עם שיטות מולקולריות מתוחכמות הוא עצום. מעט מאוד אבטיפוס נחקרו בצורה מפורטת כדי לזהות את הגנוטיפים לכל פנוטיפ. לווירוסים למשל אפשר לזהות כמעט את כל הגנוטיפים ומה הם עושים. מוטציה התאפיינה כתוצר שונה, אבל אם בודקים את החלבונים או את כל הצורות השונות שהן תוצר של איזשהו גן לכל גן כזה יש אלפי מוטציות שיכולות להיות בעלות אותו אפקט על התוצר. זאת אומרת שקשה מאוד לזהות מהו הפנוטיפ לכל גנוטיפ. האבולוציה המולקולרית התרכזה בשינויים המולקולריים אבל התעלמה מהתכלית של זה. יש הרבה מאוד שינויים גנטיים שהשפעתם די זהה. מעבר לזה, יש תכונות שמושפעות מהרבה מאוד גנים.

רוב התכונות המעניינות והחשובות הן תכונות כמותיות. הן מייצגות את המופעים הפנוטיפים ואת הבקרה של התבטאות של הגנים המשפיעים. כל מופע פנוטיפי כולל אוסף של הרבה פטנטים בעלי גנוטיפים שונים. מידת הדמיון הגנטי בין אוסף פנוטיפים בעלי גנוטיפ זהה היא די נמוכה. לכן מתוך אוסף של פנוטיפים אי אפשר לזהות גנוטיפים. ובכל זאת, תכונות כמותיות כן מאופיינות ע"י התפלגות הפנוטיפים באבטיפוס. להתפלגות הזאת יש מאפיינים גנטיים וסביבתיים ואפשר להעריך מהו המרכיב הגנטי שאחראי לשונות בתכונה זו או אחרת. גן אחד יכול להשפיע על הרבה גנוטיפים שונים, זה לא ביחס של 1:1. רוב התכונות הכמותיות ההתפתחות שלהן מושפעת מתנאי סביבה. גם אם מדובר בתכונות שמורכבות מגנים בודדים. לעומת זאת, סלקציה שפועלת על תכונות כאלה פועלת באופן ישיר על ההצלחה הרבייתית של הפנוטיפים ומייצרת לדור הבא הבדלים גנטיים. חלק מהפנוטיפים שלהם יש fitness יותר גבוה, כתוצאה (בין היתר) מגנוטיפים מוצלחים יותר, ינציחו את הגנוטיפים גם לדור הבא.

מודל סטטיסטי של תכונות כמותיות באבטיפוס

התפלגות או שונות פנוטיפית כוללת באבטיפוס מסומנת ב- V_p

הבדלים גנטיים וסביבתיים אי אפשר להפריד, לגנים יש אינטראקציה בין ההבדלים הגנטיים להבדלים הסביבתיים.

כאשר אפקט תוספתי ממוצע של החלפת אללים בלוקוסים מסומן V_A

אפקט הדומיננטיות- V_D

ואינטראקציה אפיסטטית- V_I

אפקט הדומיננטיות אומר שזה מרכיב שלא עובר בתורשה אלא האפקט האדיטיבי.

כשבודקים מה עובר לדור הבא ההטרוזיגוט מעביר שני אללים במידה שווה, לכן בדור הבא התכונה של ההטרוזיגוט בממוצע לא עוברת לדור הבא.

הסלקציה פועלת לשינויים בתדירות של הגנים שמשפיעים רק על המרכיב התוספתי של השונות הגנטית. כל האפקט ההטרוזיגוטי איננו מופיע בתוצאה של הסלקציה. סלקציה מחליפה את האללים בגנים שמשפיעים על התכונה בהתאם למידת השפעתם הממוצעת על התכונה. הגנים ממילא לא מזוהים, סלקציה על הפנוטיפ יכולה לגרום להגדלת התכונה ואז האללים שמייצרים גודל גבוה יותר תדירותם עולה.

השונות האדטיבית בודקת באיזו מידה ההבדלים בשכיחות האללים תורמים להבדלים בשונות של האבטיפוס כולה.

יום שני 17 מרץ 2008

פטנטים כמותיים:

כאשר יש אוסף של גנים (מ-1 עד k) אנחנו מניחים שכל אחד מהם משפיע על התכונה, על הפנוטיפ. כל פטנט מזוהה ע"י הרכב גנטי של כל אחד מהגנים האלה. יכול להיות מספר גדול של אללים. במודל הפשוט יחסית, כל אלל תורם כמות מסוימת לתכונה. התוצאה הסופית היא בקירוב סכום התרומה של כל אחד מהגנים. אומנם כל גן תורם פרופורציה מסוימת אבל המודלים שמניחים תוספת מסוימת הם בקרוב די טוב.

הסכום של כל האפקט ב-k הגנים המשפיעים הוא זה שקובע את התכונה הכמותית. לא קובע איזשהו פירוט ספציפי של הגנים. כלומר, הגנוטיפים יכולים להיות שונים אבל אם לגנוטיפים יש רמת ביטוי פנוטיפ פחות או יותר שווה התוצאה בסופו של דבר זהה.